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1950年8月，南昌市个体诊所在石厂街5号筹组卫生联合医院，是医院早的前身。
1951年10月，定名为“南昌市卫生联合医院”，属集体所有制，隶属于南昌市卫生工作者协会。
1956年4月，南昌市政府接管医院，命名为“南昌市第二医院”，南昌市红十字会医院等单位并入，转为全民所有制，后迁入现址（八一大道90号老福山），隶属南昌市卫生局管辖。
1958年5月，中国人民志愿军第525医院集体转业并入医院。
1967年，更名为“南昌市抗美医院”。
1970年2月下放西湖区管理，改名为“南昌市西湖区人民防治医院”。
1972年恢复“南昌市第二医院”名称，隶属南昌市卫生局管辖。
1984年11月，经南昌市政府批准，改建为“南昌市中西医结合医院”。
1988年11月，经南昌市政府批准，同意保留“南昌市第二医院”作为第二院名。
1996年7月，经国家中医药管理局评审，成为首批国家三级甲等中西医结合医院。
2001年11月，成为江西中医学院附属中西医结合医院（非直属）。
2008年3月，经国家中医药管理局评审，成为首批全国重点中西医结合医院。
2018年1月，经江西省编办批复同意，更名为“江西省中西医结合医院”，隶属南昌市卫生健康委管辖。
2019年4月，成为江西中医药大学第四附属医院（直属）。
2023年1月，增挂“南昌市中心医院”“南昌市公共卫生医学中心”名称。
